Suppression of alcohol dependence using baclofen: a 2-year observational study of 100 patients (Frontiers in Psychiatry, 2012)
Autor: Renaud de Beaurepaire
(ac, 04.10.2014)
Mit teilweise auf Deutsch übersetzten Kapiteln (Übersetzung: baclofen.wiki).
Was die Anzahl Patienten und den Beobachtungszeitraum betrifft, ist dies die bisher umfangreichste Untersuchung dieser Art.
Struktur des Inhalts
Deutsche Übersetzung des englischen Abstracts
Ziele: Zweck dieser Studie war die Untersuchung der Langzeiteffekte der Behandlung mit Baclofen in einer großen Gruppe alkoholabhängiger Patienten
Methoden: 100 alkoholabhängige Patienten, die auf übliche Behandlungsmethoden nicht ansprachen, wurden mit steigender Dosierung Baclofen (ohne obere Medikationsgrenze) behandelt. Alkoholkonsum (in Gramm) und Verlangen nach Alkohol (Craving) wurden vor, sowie jeweils 3, 6, 12 und 24 Monate nach Beginn der Behandlung eingeschätzt. Die Einschätzungen basierten auf Selbstauskunft der Patienten. Als Messgröße des Ergebnisses diente der Alkoholkonsum, der entsprechend der von der Weltgesundheitsorganisation (WHO) ausgegebenen Kriterien zum Risiko chronischer Schäden durch Alkoholkonsum bewertet wurde.1
Ergebnisse: Obwohl alle Patienten zu Beginn der Behandlung der Gruppe „high risk “ zugerechnet wurden, konnte etwa die Hälfte von ihnen nach 3, 6, 12 und 24 Monaten in die Gruppe „low risk“ eingestuft werden. Die Anzahl der Patienten, die „low risk “ oder „medium risk“ (im Sinne eines verbesserten Krankheitsbildes) eingestuft werden konnten, lag bei 84% nach drei Monaten, 70% nach sechs Monaten, 63% nach einem Jahr und 62% nach zwei Jahren. Die Beständigkeit der Verbesserung nach zwei Jahren war bemerkenswert. Die durchschnittlich eingenommene Baclofenmenge lag bei 147 mg/Tag. 92% der Patienten berichteten einen Craving unterdrückendem Effekt von Baclofen. Es wurden signifikante Zusammenhänge zwischen der Alkoholaufnahme in Gramm vor der Behandlung und der benötigten Baclofendosis sowie zwischen dem Vorhandensein einer psychischen Störung und einem geringerem Effekt von Baclofen gefunden.
Schlussfolgerung: Mit Baclofen wird eine mühelose Verringerung oder Unterdrückung des Verlangens nach Alkohol erzielt, wenn es ohne obere Dosislimitierung verschrieben wird. Mögliche Einschränkungen in der Wirksamkeit von Baclofen bestehen bei Vorhandensein einer psychischen Störung, begleitendem Konsum anderer psychotroper Substanzen, fehlender Änderungsmotivation beim Patienten und der Unmöglichkeit, die optimale Dosierung von Baclofen aufgrund nicht hinnehmbarer Nebenwirkungen zu erreichen (dies steht in einigen Fällen möglicherweise im Zusammenhang mit einer zu raschen Dosissteigerung). (ac)
Abstract im englischen Original
Aims: The purpose of this study was to examine the long-term effects of baclofen in a large cohort of alcohol-dependent patients compliant to baclofen treatment.
Methods: A hundred patients with alcohol dependence, resistant to usual treatments, were treated with escalating doses of baclofen (no superior limit). Alcohol consumption (in grams) and craving for alcohol were assessed before treatment and at 3, 6, 12, and 24 months. Assessments were simply based on patients’ statements. The outcome measure was the consumption of alcohol, rated according to the World Health Organization criteria for risk of chronic harm.
Results: While all patients were rated “at high risk” at baseline, approximately half of them were rated “at low risk” at 3, 6, 12, and 24 months. The sum of patients who were at “low risk” and at “moderate risk” (improved patients) was 84% at 3 months, 70% at 6 months, 63% at 1 year, and 62% at 2 years. The constancy of improvement over the 2-years was remarkable. The average maximal dose of baclofen taken was 147 mg/day. Ninety-two percentage of patients reported that they experienced the craving-suppressing effect of baclofen. Significant relationships were found between the amount in grams of alcohol taken before treatment and the maximal dose of baclofen required, and between the existence of a mental disorder and a lesser effect of baclofen.
Conclusion: Baclofen produces an effortless decrease or suppression of alcohol craving when it is prescribed with no superior limit of dose. Potential limitations in the effectiveness of baclofen include the coexistence of a mental disorder, the concomitant use of other psychotropic drugs, a lack of real motivation in patients to stop drinking, and the impossibility to reach the optimal dose of baclofen because of unbearable side-effects (sometimes possibly related to too sharp a protocol of dose escalation).
Deutsche Übersetzung des schlussfolgernden Abschnittes „Discussion“
Die Resultate der vorliegenden Studie zeigen, dass die Behandlung mit Baclofen in ausreichender Dosierung bei ca. der Hälfte der Patienten, unabhängig vom Zeitpunkt während der Behandlung, dazu führt, dass die Alkoholabhängigkeit komplett und ohne Anstrengung kontrolliert werden kann. Darüber hinaus berichteten 92 % der Teilnehmer von einem sich mühelos einstellenden reduzierten Hang zum Trinken. Diese Wirkungen zeigen Zweierlei: Eine Effektivität (Die Wirkung auf das Verhalten im Alltag) und eine Effizienz (Die Wirkung auf den Hang zum Trinken selbst).
Betrachtet man die Effektivität, so traten gemäß der vorliegenden Studie die sehr hohen vorteilhaften Effekte bei 3, 6, 12 und 24 Monaten auf. Die Anzahl der Patienten welche mit „hohem Risiko“ eingestuft wurden, erhöhte sich zunächst zwischen dem 3. und dem 6. Monat und stabilisierte sich dann. Nach 6 Monaten blieb die Anzahl der Personen in allen Kategorien relativ gleich. Die tiefe Rückfallquote der abstinenten Patienten nach 6 Monaten ist bemerkenswert und muss hervorgehoben werden. Der zahlenmäßige Anstieg der Patienten mit „hohem Risiko in den Monaten 3 bis 6 ist dem Umstand geschuldet, dass einige nach Beginn der Behandlung ihren Konsum zwar reduzierten (eingestuft in „geringes Risiko“ oder „mittleres Risiko“), dies aber nicht aufrecht erhalten konnten, wahrscheinlich weil sie zu sehr an ihren Trinkgewohnheiten hingen und wegen fehlender Motivation, dem Trinken zu entsagen. Viele Patienten räumten ein, dass zwanghaftes Trinken zu so etwas wie einem Ritual wurde, und sie nicht damit aufhören konnten, selbst wenn sie Dank der Behandlung mit Baclofen weniger Lust auf Alkohol verspürten. Handkehrum benötigten viele Patienten einen langen Zeitraum, um von den Kategorien „hohes Risiko“ oder „mittleres Risiko“ in „geringes Risiko“ herabgestuft zu werden. Diese Patienten verspürten die vorteilhafte Wirkung von Baclofen sehr wohl, mussten sich jedoch recht anstrengen, ihre Trinkrituale und ihre Bindung zum Alkohol aufzugeben. Das Ausmaß der Bereitschaft, mit dem Trinken aufzuhören, mag der Unterschied sein zwischen denen, die nach einer Zeit der Verbesserung wieder rückfällig wurden und den anderen, die sich kontinuierlich verbesserten und vollständige Kontrolle ihres Trinkverhaltens erreichten. Baclofen kann als große Hilfe zur Aufgabe des Trinkens angesehen werden, doch bei vielen Patienten spielen wahrscheinlich auch andere Faktoren (psychologische oder Umwelteinflüsse) eine wichtige Rolle. Patienten, welchen schnell (in den ersten Wochen oder Monaten) die vollständige Kontrolle ihres Trinkverhaltens gelang, sagten, dass sie den Zustand der Gleichgültigkeit gegenüber Alkohol (der Begriff wurde von O. Ameisen 2005 eingeführt) ohne Anstrengung erlangten. Dies betrifft ungefähr 50 % der Patienten. Einige, die mit dem Trinken aufhörten, konnten nach langer Behandlung mit Baclofen das Medikament absetzen, ohne rückfällig zu werden. Ein Patient nach 6 Monaten, weitere 7 nach einem Jahr und weitere 10 nach zwei Jahren. Allerdings gaben mehrere dieser Personen an, für den Fall von plötzlich auftretenden Trinkgelüsten (Craving) stets etwas Baclofen mit sich zu führen. Andere Patienten, welche mit dem Trinken aufhörten, verspürten erneutes Craving, wenn ihre Dosis unter eine gewisse Schwelle fiel. Mit Ausnahme der Trinkmenge vor der Behandlung gab es keine anderen Einflussfaktoren (Geschlecht, Gewicht (BMI), soziale, familiäre oder berufliche Umstände) auf die benötigte Dosis des Medikaments, wobei diese von Person zu Person enorm schwankte. Angesichts der Tatsache, dass die üblichen medikamentösen Behandlungen des Alkoholismus nur einen beschränkten Langzeitnutzen haben (Johnson, 2008), und obwohl die vorliegende Studie nur observierenden Charakter hat, zeigt sie, dass die Behandlung des Alkoholismus mit Baclofen von hohem Interesse ist. Angemerkt werden muss auch, dass zusätzlich zu den an verschiedenen Zeitpunkten abstinenten Patienten auch diejenigen sich markant verbesserten, die von der Kategorie „hohes Risiko“ in diejenige mit „mittlerem Risiko“ herabgestuft werden konnten. Erfolge gab es bei 84 % nach 3 respektive 70 % nach 6 Monaten sowie 63 % nach einem und 62 % nach zwei Jahren.
Nach einem Jahr blieb das Ergebnis bei den Patienten, die sich verbessert hatten, bemerkenswert stabil. Von den 48 Patienten, welche nach 12 Monaten mit „geringem Risiko“ eingestuft wurden, war dies bei 46 auch noch nach zwei Jahren der Fall. Die anderen zwei Patienten hatten im zweiten Jahr sowohl Episoden heftiger Rückfälle als auch Perioden der Besserung. Sie nahmen Baclofen weiter ein und wurden in die Kategorie „mittleres Risiko“ eingeordnet. Drei Patienten mit „mittlerem Risiko“ und einer mit „hohem Risiko“, jeweils nach einem Jahr, verbesserten sich und erhielten nach zwei Jahren die Einstufung „geringes Risiko“. Diese Fälle demonstrieren die große Schwierigkeit einiger Patienten, trotz der cravingvermindernden Eigenschaften von Baclofen eine Abstinenz zu erreichen. Unter den Patienten mit „geringem Risiko“ nach zwei Jahren, waren alle über ein Jahr betrachtet nicht vollständig abstinent. Viele, etwa ein Drittel, hatten Momente von kurzen Rückfällen, welche im Allgemeinen von stressvollen Ereignissen oder Situationen ausgelöst wurden. Diese nur kurz andauernden Vorfälle rechtfertigten die Einstufung in eine höhere Risikoklasse jedoch nicht. Auch nach zwei Jahren betreue ich 19 Patienten mit „geringem Risiko“ persönlich weiter, bei anderen tun dies die jeweiligen Ärzte. Abgesehen von der Tatsache, dass 10 Patienten mit „geringem Risiko“ die Einnahme von Baclofen einstellten, hat die Mehrheit der verbleibenden 40 Personen (31 von 40) ihre Dosis deutlich reduziert. Der Durchschnitt der maximalen Dosis (167,7 mg) im Beobachtungszeitraum fiel nach zwei Jahren auf 107, 4 mg. Neun Patienten behielten ihre maximale Dosis bei.
Betrachtet man die Effizienz, so sagten alle Patienten, außer 8, (d.h. insgesamt 92 %), dass ihr Hang zum trinken verschwand oder sich reduzierte. Die Analyse der acht Fälle, bei denen die Patienten keine Verringerung des Cravings verspürten, zeigt, dass bei vier von ihnen sehr unangenehme Nebenwirkungen auftraten und deshalb die erforderliche therapeutisch wirksame Dosis nicht angewendet werden konnte. Bei den verbleibenden vier, zwei von ihnen erreichten eine Dosis von 280 mg, muss man sich die Frage des Nichtansprechens auf Baclofen stellen. Andere Erklärungen könnten das Leugnen des Effektes oder das Nichtbefolgen der Therapieanweisungen sein. Es wird zusätzlicher Abklärungen bedürfen, ob das Medikament bei gewissen Personen einfach nicht wirkt. Vor Kurzem wiesen Addolorato et. al. (2011) eine dosisabhängige Wirkung von Baclofen bei der Behandlung des Alkoholismus nach. Einen solchen dosisabhängigen Zusammenhang gibt es in der vorliegenden Untersuchung nicht. Trotzdem steht sie nicht im Wiederspruch zur Arbeit von Addolorato et. al. Das Ziel der vorliegenden Untersuchung war die Erhöhung der Dosis bis zum Erreichen von Abstinenz, während Addolorato et. al. bei zwei verschiedenen Dosierungsniveaus (30 mg und 60 mg) die Anzahl der konsumierten Drinks analysierte. So verringerten denn auch in der vorliegenden Studie viele Patienten ihren Konsum zunehmend, bereits beginnend bei geringer Dosierung. Gleichwohl wurde die Medikamenteneinnahme mit dem Ziel der Abstinenz weiter erhöht.
Das Auftreten von Nebenwirkungen beschränkte bei gewissen Personen die Effizienz von Baclofen. Elf Teilnehmer sagten, dass sie die Behandlung wegen nicht auszuhaltender Nebenwirkungen abbrachen, und 20 Patienten erreichten die erforderliche Dosis nicht, weil sich bei weiterer Erhöhung die Nebenwirkungen verschlimmerten. Obwohl sie für eine gewisse Anzahl Personen nicht auszuhalten gewesen sind, waren Nebenwirkungen von ihrer Natur her stets harmlos. Nebenwirkungen treten im Verlauf der Erhöhung der Dosis auf. Das Tempo mag dann zu schnell gewesen sein und eine Verlangsamung sollte in Betracht gezogen werden.
Eine recht große Anzahl von Patienten der vorliegenden Untersuchung litten gleichzeitig auch an einer psychischen Störung. Es wurde ein signifikanter Zusammenhang zwischen dem Vorhandensein solcher Störungen und einem schlechten Verlauf der Behandlung festgestellt. Die Signifikanz bestand nach 3 und 6 Monaten, jedoch nicht mehr nach einem und zwei Jahren. Mit anderen Worten können psychische Erkrankungen die Effizienz von Baclofen verlangsamen. Es ist bekannt, dass Alkoholabhängigkeit oft mit psychischen Störungen einhergeht, und dass diese, insbesondere Depressionen, den Erfolg von Behandlungen erschweren (Pettinati 2004). In der vorliegenden Untersuchung wurde kein signifikanter Zusammenhang zwischen positivem Therapieverlauf und einer bestimmten Art von Erkrankung festgestellt. Hingegen gab es eine signifikante Beziehung zwischen dem Gebrauch von Psychopharmaka, insbesondere Benzodiazepine, und negativem Therapieverlauf. Es werden noch weitere Abklärungen notwendig sein, um bestimmen zu können, ob die gleichzeitige Gabe von solchen Medikamenten, insbesondere Benzodiazepinen, eine erfolgreiche Behandlung mit Baclofen behindern. Es muss auch daran erinnert werden, dass Patienten mit psychischen Störungen oftmals den Therapieanweisungen nur schlecht folgen (Wilder et al., 2010), und bei einigen Patienten der vorliegenden Untersuchung mag dies der Fall gewesen sein.
Zusammenfassend zeigen die Ergebnisse der vorliegenden Studie die hohe Wirksamkeit von Baclofen bei der Behandlung von Alkoholismus, höchst ausgeprägt insbesondere bei der Verringerung des Hangs zum trinken, welche ohne besondere Anstrengung gelingt. Um eine optimale Wirkung zu erzielen, sind oft, aber nicht immer, hohe Dosierungen erforderlich. Nebenwirkungen, das gleichzeitige Vorhandensein psychischer Erkrankungen, möglicherweise auch die gleichzeitige Einnahme von Psychopharmaka sowie das Fehlen eines festen Entschlusses einiger Patienten, mit dem Trinken aufzuhören, scheinen die hauptsächlichen Grenzen für die Wirksamkeit der Baclofen-Therapie zu sein. Die Möglichkeit, dass eine verlangsamte Erhöhung der Dosis die Nebenwirkungen verringern kann, sollte in Betracht gezogen werden. (pn)
Der Abschnitt „Discussion“ im englischen Original:
The results of the present study show that treatment with baclofen at sufficient doses produces a complete and effortless control of alcohol dependence in approximately half of the patients at any given point in time. In addition, 92% of the patients reported an effortless decrease in their motivation to drink. These effects may be interpreted according to two parameters: that of effectiveness (the effect of the treatment on real life behaviors) and that of efficacy (the effect on the motivation itself to drink).
In terms of effectiveness, the highly beneficial effects of baclofen in the present study were observed at 3, 6 months, 1 year, and 2 years. The number of patients rated “at high risk” increased between 3 and 6 months, and then stabilized. After 6 months, the number of patients in each category remained relatively stable. The low rate of relapse after 6 months in abstinent patients is remarkable and must be emphasized. The increase in number of patients rated “at high risk” between 3 and 6 months was due to the fact that a number of patients who reduced their drinking after baclofen initiation (rated “at low risk” or “at medium risk” at 3 months) were unable to maintain a reduced consumption, likely because of too strong an attachment to drinking habits, and to an insufficient motivation to quit drinking. Many patients acknowledged they were ritualized in compulsive drinking and could not stop drinking even though their appetite for alcohol was reduced by baclofen. Conversely, many patients needed long periods of time to go from the categories “at medium risk” or “at high risk” to the category “at low risk.” These patients clearly experienced the beneficial effects of baclofen, but had to make strong efforts to give up their drinking rituals and their attachment to alcohol. The strength of the willingness to stop drinking may differentiate those who relapsed after a period of improvement from those who progressively improved to reach a complete control over drinking. Baclofen should be considered a major help for drinking cessation, but other factors (psychological and environmental) are likely to play an important role with many patients. Patients who rapidly succeeded in acquiring complete control over drinking (during the first weeks or months) said that they effortlessly reached a state of indifference toward drinking (a concept introduced by Ameisen, 2005). This concerned approximately 50% of the patients. Some patients who had stopped drinking were able to stop baclofen after a long period of treatment, and did not relapse (1 patient at 6 months, 7 at 1 year, and 10 at 2 years – however, several of these patients acknowledged they always kept with them some tablets of baclofen in case of a sudden craving). Other patients who had stopped drinking started to experience craving for alcohol again when they lowered baclofen beneath a certain dose. No element (BMI, sex, social, family, and professional features), with the exception of the amount of alcohol consumed before treatment, had a predictive value regarding the dose of baclofen needed, even though the inter-individual variability was very important. Given that the usual pharmacological treatments of alcoholism have a limited long-term effectiveness (Johnson, 2008), and although the present study was only observational, it adds new evidence demonstrating that baclofen is a treatment of major interest for alcoholism. It should also be noted that, in addition to the patients abstinent at the different time-points, the patients who went from the “high risk” category to the “moderate risk” category were also markedly improved, providing a total of 84% of improvements at 3 months, 70% at 6 months, 63% at 1 year, and 62% at 2 years.
The outcome into the second year of all patients who had achieved improvement at 1 year shows a remarkable stability. Of the 48 patients belonging to the “low risk” category at 1 year, 46 were rated in the same category at 2 years. The two patients who relapsed had episodes of heavy drinking and periods of recovery during the second year, they maintained baclofen treatment, and were categorized “at medium risk” at 2 years. Three patients rated “at medium risk” and one “at high risk” at 1 year improved and were rated “at low risk” at 2 years. These cases illustrate the great difficulties of some patients to become abstinent despite the anti-craving effects of baclofen. Among the patients rated “at low risk” at 2 years, all were not constantly sober during the year, many (about one third) had moments of short duration relapses, generally occurring in response of stressful events or situations, but these short relapses were not sufficient to justify a change of category. At 2 years, I continue to personally follow 19 of the “at low risk” patients, others are followed by their attending physician. Besides the fact that 10 patients of the “at low risk” group had stopped baclofen treatment at 2 years, the majority of 40 remaining patients (31/40) had considerably reduced baclofen: 167.7 mg/day average maximal dose during the follow-up, 107.4 mg/day average dose at 2 years (nine patients remained on their maximal dose).
In terms of efficacy, all patients except eight reported that baclofen reduced or completely stopped their motivation to drink. The analysis of the eight cases of patients who reported no effects of baclofen on craving shows that four of them were very uncomfortable with baclofen-induced side-effects, and probably did not reach sufficient doses. For the four remaining patients (two of them reached doses above 280 mg), the question of an insensitivity to baclofen must be raised. Alternative explanations could be a denial of the effects of baclofen or a poor compliance with treatment. Further work is necessary to determine whether certain individuals are really insensitive to the anti-craving effects of baclofen. Recently, Addolorato et al. (2011) showed a dose-response effect of baclofen in the treatment of alcohol dependence. There was no dose-response effect in the present study, but the present study is not in contradiction with the Addolorato et al. study. The goal of the present study was to increase the doses of baclofen until the achievement of a complete abstinence, while the goal of the Addolorato et al. study was to analyze (number of drinks per day) the effect of two given doses (30 and 60 mg) during a given period of time. In fact, in the present study, many patients decreased progressively their drinking, starting to drink less at low doses, but the doses were nevertheless increased with the aim of reaching abstinence.
The occurrence of side-effects limited the effectiveness of baclofen in certain patients. Eleven patients said that they discontinued treatment because they could not tolerate the side-effects, and 20 patients did not reach an efficacious dose because of the worsening of side-effects when doses were increased. Even though a number of patients said they could not tolerate the side-effects of baclofen, these side-effects were always benign. Side-effects appear at a certain dose during the dose escalation. Dose escalation may have been too sharp for certain patients. Slower dose escalation should be considered.
A fairly high number of patients in the present study presented with comorbid mental disorders. A significant relationship was found between the existence of a mental disorder and an unfavorable outcome. The relationship was significant at 3 and 6 months, but not at 1 and 2 years. Of the 50 “at low risk” patients at 2 years, 26 had a comorbid mental disorder, and 24 did not. Therefore, according to the present study, the existence of a mental disorder may compromise improvement at 3 and 6 months, but not at 2 years. In other words, the coexistence of a mental disorder may delay the effectiveness of baclofen. Alcohol dependence is known to be frequently associated with mental disorders, and these disorders, in particular depression, are known to hamper the effectiveness of treatments (Pettinati, 2004). In the present study, no significant relationship was found between a less satisfactory outcome and a particular category of pathology. However, there was a significant relationship between the use of psychotropic drugs, particularly benzodiazepines, and a worse outcome. Further work is needed to determine whether the effect of baclofen could be dampened by a concomitant treatment with certain psychotropic drugs, particularly benzodiazepines. It should also be remembered that people with mental disorders often show a bad compliance with treatments (Wilder et al., 2010), and some patients in this category may have been poorly compliant with baclofen in the present study.
In conclusion, the results of the present study show that baclofen is very effective in the treatment of alcohol dependence, and, in particular, extremely efficacious in effortlessly reducing motivation to drink. High doses of baclofen were often necessary, but not always, to obtain an optimal effect. The side-effects of baclofen, the co-occurrence of psychiatric illnesses (possibly the use of concomitant psychotropic medications), and the absence of a strong willingness in some patients to stop drinking, appear to be the principal limitations to the effectiveness of baclofen. The possibility that a slowing in dose escalation can reduce side-effects should be considered.
Link zum frei zugänglichen englischen Volltext
1 Die verwendete Definition der Gruppen low risk, medium risk und high risk findet sich im International Guide for Monitoring Alcohol Consumption and Related Harm Textseite 54
